制药行业PAT过程分析技术—微波在线水分测量仪

        当药品中含有大量的水分时，不仅使有效成分含量降低、影响使用剂量的准确性，还会引起水解或发生霉败变质，而使药物失效，因此需进行水分的测定。在监测固体颗粒的水分时，通常采用离线的卡尔费休滴定法或干燥失重法，但这两种方法测量时间较长，且均无法实现对水分的实时监控。
       为满足药品生产过程中对水分数据实时检测的要求，市场上有几种解决方案，此文以微波共振技术为例。
       微波共振技术 (MRT):
 

         由于水分子具有偶极性，驻留在固体物质表面上或内部的水分子会与电磁场产生共振。微波和水分子之间的相互作用可被测量出来，应用于工业生产现场检测技术。使用微波传感器产生在固定的参数范围内的低能微波场，当产品(例如粉末或颗粒)覆盖或接触传感器时，产品内含有的水分子将改变微波共振的位置和强度。由于微波能深深地渗透到产品中，该技术可同时检测出物体内部和表面上的水分。低能量的微波不会对产品本身产生任何破坏，也不会改变产品的物理、化学性质，且测量结果不会受其颜色、孔隙率、表面粗糙度、堆密度、粒径大小、粒径分布、形状、空气水分等属性的影响，可进一步降低水分监测过程中的风险点。
      微波共振水分检测仪器主要由微波传感器、数据分析器和解析软件组成。

图1 微波传感器及安装位置
 

图2 数据分析器

                                                                                              图3 分析软件

        在口服固体制剂的生产过程中，需要对制粒完成后的颗粒进行干燥，颗粒干燥终点的水分高低会影响颗粒的流动性，并可能对后续的混合或压片等过程产生影响，导致混合不均匀、压片容易粘冲或裂片等问题。绝大多数药企在生产过程中都无法按照药典规定的卡尔费休滴定法或烘箱干燥法对物料的水分终点进行监控，因为按照这两种方法操作需要等待30分钟到5个小时不等的时间，而且等待之后得到的结果并不能很好的代表这段时间之后颗粒产品的实际水分。如果用卤素灯水分仪等快速方法做检测，同样需要等待10分钟左右的时间，且不论取样是否具有代表性的问题。这些传统的方法无论是在水分把控的准确性、 一致性上，还是对于效率的影响，都不是最优的。
       在流化床制粒或干燥过程中，将在线微波水分监测探头安装在流化床的物料锅上，使得颗粒在运动过程中途径探头表面，进而对固体颗粒物料对微波能量场的影响记录下来并建模，后续通过比对微波能量值，即可得到实际的水分测量值。通过收集不同水分含量的产品样品后，将微波共振读数与传统可信赖的实验室方法(例如药典规定的卡尔费休滴定法测量的水分结果)测出的水分含量进行比对，并将被检固体产品的密度和物料温度作为补偿因素共同建模，完成模型的建立之后，便可实时将微波共振读数经模型转化为水分含量显示。经过多批次的数据或长时间数据的并行比对和论证，可以得到相关系数、标准差等衡量指标，在这些指标均满足要求时，方可考虑将该方法测量得到的水分值作为该工艺流程实时放行的标准，以取代原有利用实验室测量数据放行的方法。
       目前，在使用微波方法进行水分检测时，其测量的准确性、相关性、重复性等方面与现有药典规定的水分测定方法进行比对校验并得到了验证。

      应用案例：